“現(xiàn)代科研競爭,，不在于智力,，而在于超常想象力”,�,！癈-H鍵活化領(lǐng)域第一人”,、著名化學家余金權(quán)深刻詮釋了“充滿想象力的發(fā)現(xiàn)”到底是怎樣的，他在C-H活化領(lǐng)域已經(jīng)實現(xiàn)了眾多令化學界稱道的突破,，截止到今日,，已發(fā)表300多篇文章，

　　即便在云集了眾多天才的科學家群體當中,，他也以滿腦子奇思妙想而著稱,，就像他那一頭搖滾樂手般的爆炸卷發(fā)一樣澎湃。

　　羰基化合物中γ-和δ-立體中心的立體選擇性構(gòu)建是不對稱合成的關(guān)鍵目標,。研究人員報道了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體,，它能夠?qū)崿F(xiàn)游離環(huán)烷羧酸的對映選擇性鈀催化遠程γ-C−H（雜）芳基化，這是有機合成中重要的碳環(huán)結(jié)構(gòu)單元,。該反應同時建立了γ-三級和α-四級立體中心,，對映體過量高達99%，從而提供了多種環(huán)狀手性合成子和生物活性分子,。通過使用具有相反構(gòu)型的手性配體構(gòu)建含有三個手性中心的碳環(huán),，可以實現(xiàn)兩個亞甲基C-H鍵的順序?qū)τ尺x擇性編輯。還實現(xiàn)了對映選擇性遠程δ-C−H（雜）芳基化,，以建立δ-立體中心,，這對于使用經(jīng)典方法來訪問特別具有挑戰(zhàn)性。南開大學校友Tao Zhang與Ziyu Zhang為本文共同一作,。

　　環(huán)烷羧酸的對映選擇性遠程亞甲基C-H芳基化已成為不對稱合成中的關(guān)鍵技術(shù),。手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體的開發(fā)使得鈀催化的遠程γ-C-H（雜）芳基化反應成為可能。這些反應同時建立γ-三級和α-四級立構(gòu)中心,，并具有高對映體過量（高達99% ee）,。該方法提供了廣泛的環(huán)狀手性合成子和生物活性分子的途徑。

　　以前的方法在亞甲基C-H鍵的對映選擇性活化方面面臨局限性,，特別是對于環(huán)丙基和環(huán)丁基以外的底物,，這些底物由于s特征增加而更具反應性。這種新方法克服了這些限制,，使得亞甲基C-H鍵能夠在更遠的位置官能化,。

　　為了發(fā)展該反應,，選擇1-丙基環(huán)戊烷-1-甲酸和4-碘苯甲酸甲酯作為模型底物,。測試了各種手性配體，吡啶酮基序被證明對于亞甲基C-H鍵激活至關(guān)重要,。通過對這些配體的廣泛修飾和測試,，六元螯合惡唑啉-吡啶酮配體TZ-10被認為是最佳配體，γ-芳基化產(chǎn)物的收率達到74%,，ee達到97%,。

　　將優(yōu)化的條件應用于各種芳基和雜芳基碘化物,，以探索該反應的范圍。對位取代的芳基碘化物,，從給電子基團到吸電子基團,，均具有良好的耐受性，產(chǎn)生具有優(yōu)異對映選擇性（90%至97% ee）的γ-芳基化酸,。氟,、氯和溴等鹵素取代基也兼容，使產(chǎn)品具有93%至98% ee,。間位和鄰位取代的芳基碘化物也表現(xiàn)良好,，形成中等至良好產(chǎn)率（58%至85%）和高對映體過量（90%至98% ee）的產(chǎn)品。雜芳基碘化物,，包括具有呋喃基,、噻吩基、苯并噻唑基,、吲哚基和吡啶基的雜芳基碘化物,，產(chǎn)生具有中等至優(yōu)異對映選擇性（82%至99%）的產(chǎn)物。

　　然后研究了環(huán)烷羧酸的范圍,。各種在α位帶有醚或酯官能團的烷基取代酸是相容的,，可提供83%至97%ee的產(chǎn)品。α-芳基取代的酸也表現(xiàn)良好,，產(chǎn)生的產(chǎn)物具有81%至94%ee,。值得注意的是，市售的α-芳基環(huán)戊烷羧酸與雜芳基碘化物偶聯(lián),，以中等產(chǎn)率和優(yōu)異的對映體過量（93％至94％）生產(chǎn)HDAC抑制劑前體,。對不同環(huán)尺寸的環(huán)烷烴（包括六元環(huán)、七元環(huán)和八元環(huán)）進行了測試,，并提供了ee率為99%的γ-芳基化產(chǎn)物,。這證明了該方法在各種環(huán)烷烴底物上的多功能性。

　　探索了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體實現(xiàn)更遠端 δ-亞甲基 C-H 鍵對映選擇性芳基化的潛力,。使用2-(1-甲基環(huán)戊基)乙酸作為模型底物,，獲得具有90%至93% ee的所需產(chǎn)物。各種官能化芳基和雜芳基碘化物成功偶聯(lián),，產(chǎn)生 δ-芳基化產(chǎn)物,，其 ee 值為 82% 至 95%。具有 β-乙基和 β-丙基取代基的底物也表現(xiàn)良好,，提供了 90% 至 93% ee 的產(chǎn)品,。然而，2-環(huán)戊基乙酸和具有 β-苯基取代基的底物產(chǎn)生的產(chǎn)物的對映選擇性降低。

　　1,2-二芳基取代的碳環(huán)的構(gòu)建對于藥物發(fā)現(xiàn)具有重要意義,。開發(fā)了連續(xù)對映選擇性C-H芳基化工藝來制備多種1,2-芳基化碳環(huán),。使用具有相反構(gòu)型的手性配體，以30%至74%的產(chǎn)率獲得第二芳基化和雜芳基化產(chǎn)物,。該方法提供了一種合成具有高非對映選擇性的復雜碳環(huán)的通用方法,。通過在制備與藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的復雜分子結(jié)構(gòu)中的多種應用，證明了所開發(fā)方法的綜合效用,。將不同的芳基或雜芳基順序引入環(huán)烷烴骨架的能力為以立體控制的方式快速構(gòu)建分子復雜性提供了可能性,。這對于生成潛在治療劑的多種立體異構(gòu)體特別有價值。

　　該研究在對映選擇性C-H活化領(lǐng)域取得了重大進展,，特別是通過開發(fā)手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體系統(tǒng),，該系統(tǒng)可有效介導環(huán)烷羧酸的遠程γ-和δ-亞甲基C-H芳基化。該方法表現(xiàn)出高對映選擇性和廣泛的底物范圍,，為構(gòu)建富含sp 3的手性分子提供了強大的工具,。未來的方向包括提高系統(tǒng)的反應性和選擇性，以及擴大轉(zhuǎn)化范圍以包括烷基化和乙烯基化過程,。