“現(xiàn)代科研競(jìng)爭(zhēng)，不在于智力,，而在于超常想象力”,。“C-H鍵活化領(lǐng)域第一人”,、著名化學(xué)家余金權(quán)深刻詮釋了“充滿想象力的發(fā)現(xiàn)”到底是怎樣的,，他在C-H活化領(lǐng)域已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了眾多令化學(xué)界稱道的突破，截止到今日,，已發(fā)表300多篇文章,，

　　即便在云集了眾多天才的科學(xué)家群體當(dāng)中,，他也以滿腦子奇思妙想而著稱，就像他那一頭搖滾樂(lè)手般的爆炸卷發(fā)一樣澎湃,。

　　羰基化合物中γ-和δ-立體中心的立體選擇性構(gòu)建是不對(duì)稱合成的關(guān)鍵目標(biāo),。研究人員報(bào)道了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體，它能夠?qū)崿F(xiàn)游離環(huán)烷羧酸的對(duì)映選擇性鈀催化遠(yuǎn)程γ-C−H（雜）芳基化,，這是有機(jī)合成中重要的碳環(huán)結(jié)構(gòu)單元,。該反應(yīng)同時(shí)建立了γ-三級(jí)和α-四級(jí)立體中心，對(duì)映體過(guò)量高達(dá)99%,，從而提供了多種環(huán)狀手性合成子和生物活性分子,。通過(guò)使用具有相反構(gòu)型的手性配體構(gòu)建含有三個(gè)手性中心的碳環(huán)，可以實(shí)現(xiàn)兩個(gè)亞甲基C-H鍵的順序?qū)τ尺x擇性編輯,。還實(shí)現(xiàn)了對(duì)映選擇性遠(yuǎn)程δ-C−H（雜）芳基化,，以建立δ-立體中心，這對(duì)于使用經(jīng)典方法來(lái)訪問(wèn)特別具有挑戰(zhàn)性,。南開(kāi)大學(xué)校友Tao Zhang與Ziyu Zhang為本文共同一作,。

　　環(huán)烷羧酸的對(duì)映選擇性遠(yuǎn)程亞甲基C-H芳基化已成為不對(duì)稱合成中的關(guān)鍵技術(shù)。手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體的開(kāi)發(fā)使得鈀催化的遠(yuǎn)程γ-C-H（雜）芳基化反應(yīng)成為可能,。這些反應(yīng)同時(shí)建立γ-三級(jí)和α-四級(jí)立構(gòu)中心,，并具有高對(duì)映體過(guò)量（高達(dá)99% ee）。該方法提供了廣泛的環(huán)狀手性合成子和生物活性分子的途徑,。

　　以前的方法在亞甲基C-H鍵的對(duì)映選擇性活化方面面臨局限性,，特別是對(duì)于環(huán)丙基和環(huán)丁基以外的底物，這些底物由于s特征增加而更具反應(yīng)性,。這種新方法克服了這些限制,，使得亞甲基C-H鍵能夠在更遠(yuǎn)的位置官能化。

　　為了發(fā)展該反應(yīng),，選擇1-丙基環(huán)戊烷-1-甲酸和4-碘苯甲酸甲酯作為模型底物,。測(cè)試了各種手性配體，吡啶酮基序被證明對(duì)于亞甲基C-H鍵激活至關(guān)重要,。通過(guò)對(duì)這些配體的廣泛修飾和測(cè)試,，六元螯合惡唑啉-吡啶酮配體TZ-10被認(rèn)為是最佳配體，γ-芳基化產(chǎn)物的收率達(dá)到74%,，ee達(dá)到97%,。

　　將優(yōu)化的條件應(yīng)用于各種芳基和雜芳基碘化物，以探索該反應(yīng)的范圍,。對(duì)位取代的芳基碘化物,，從給電子基團(tuán)到吸電子基團(tuán)，均具有良好的耐受性,，產(chǎn)生具有優(yōu)異對(duì)映選擇性（90%至97% ee）的γ-芳基化酸,。氟,、氯和溴等鹵素取代基也兼容，使產(chǎn)品具有93%至98% ee,。間位和鄰位取代的芳基碘化物也表現(xiàn)良好,，形成中等至良好產(chǎn)率（58%至85%）和高對(duì)映體過(guò)量（90%至98% ee）的產(chǎn)品。雜芳基碘化物,，包括具有呋喃基,、噻吩基、苯并噻唑基,、吲哚基和吡啶基的雜芳基碘化物,，產(chǎn)生具有中等至優(yōu)異對(duì)映選擇性（82%至99%）的產(chǎn)物。

　　然后研究了環(huán)烷羧酸的范圍,。各種在α位帶有醚或酯官能團(tuán)的烷基取代酸是相容的,，可提供83%至97%ee的產(chǎn)品。α-芳基取代的酸也表現(xiàn)良好,，產(chǎn)生的產(chǎn)物具有81%至94%ee,。值得注意的是，市售的α-芳基環(huán)戊烷羧酸與雜芳基碘化物偶聯(lián),，以中等產(chǎn)率和優(yōu)異的對(duì)映體過(guò)量（93％至94％）生產(chǎn)HDAC抑制劑前體,。對(duì)不同環(huán)尺寸的環(huán)烷烴（包括六元環(huán)、七元環(huán)和八元環(huán)）進(jìn)行了測(cè)試,，并提供了ee率為99%的γ-芳基化產(chǎn)物,。這證明了該方法在各種環(huán)烷烴底物上的多功能性。

　　探索了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體實(shí)現(xiàn)更遠(yuǎn)端 δ-亞甲基 C-H 鍵對(duì)映選擇性芳基化的潛力,。使用2-(1-甲基環(huán)戊基)乙酸作為模型底物，獲得具有90%至93% ee的所需產(chǎn)物,。各種官能化芳基和雜芳基碘化物成功偶聯(lián),，產(chǎn)生 δ-芳基化產(chǎn)物，其 ee 值為 82% 至 95%,。具有 β-乙基和 β-丙基取代基的底物也表現(xiàn)良好,，提供了 90% 至 93% ee 的產(chǎn)品。然而,，2-環(huán)戊基乙酸和具有 β-苯基取代基的底物產(chǎn)生的產(chǎn)物的對(duì)映選擇性降低,。

　　1,2-二芳基取代的碳環(huán)的構(gòu)建對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)具有重要意義。開(kāi)發(fā)了連續(xù)對(duì)映選擇性C-H芳基化工藝來(lái)制備多種1,2-芳基化碳環(huán),。使用具有相反構(gòu)型的手性配體，以30%至74%的產(chǎn)率獲得第二芳基化和雜芳基化產(chǎn)物,。該方法提供了一種合成具有高非對(duì)映選擇性的復(fù)雜碳環(huán)的通用方法,。通過(guò)在制備與藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)中的多種應(yīng)用，證明了所開(kāi)發(fā)方法的綜合效用,。將不同的芳基或雜芳基順序引入環(huán)烷烴骨架的能力為以立體控制的方式快速構(gòu)建分子復(fù)雜性提供了可能性,。這對(duì)于生成潛在治療劑的多種立體異構(gòu)體特別有價(jià)值,。

　　該研究在對(duì)映選擇性C-H活化領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，特別是通過(guò)開(kāi)發(fā)手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體系統(tǒng),，該系統(tǒng)可有效介導(dǎo)環(huán)烷羧酸的遠(yuǎn)程γ-和δ-亞甲基C-H芳基化,。該方法表現(xiàn)出高對(duì)映選擇性和廣泛的底物范圍，為構(gòu)建富含sp 3的手性分子提供了強(qiáng)大的工具,。未來(lái)的方向包括提高系統(tǒng)的反應(yīng)性和選擇性,，以及擴(kuò)大轉(zhuǎn)化范圍以包括烷基化和乙烯基化過(guò)程。