預(yù)防出生缺陷,，產(chǎn)前篩查是最關(guān)鍵一環(huán),。長期以來新發(fā)遺傳突變占主要類型的顯性單基因遺傳病是產(chǎn)前篩查技術(shù)短板，而今這塊短板正在漸漸補(bǔ)上,。就在近日，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院一項由中科院院士黃荷鳳教授,、張靜瀾研究員,、徐晨明研究員等領(lǐng)銜重要臨床研究，運(yùn)用創(chuàng)新無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)-協(xié)同等位基因靶向測序（COATE-seq）,，通過分析孕婦血漿中的游離DNA,，在臨床上首次顯示可運(yùn)用無創(chuàng)方法全面篩查包括染色體非整倍體、微缺失綜合征和單基因疾病在內(nèi)的不同類型遺傳變異,。

　　這一多中心前瞻性臨床研究,，揭示了新型無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)大幅提高胎兒遺傳疾病檢出率，將成為我國產(chǎn)前診斷領(lǐng)域里程碑式突破,。研究論文于北京時間22日18:00在線發(fā)表于頂級期刊《自然醫(yī)學(xué)》,，影響因子82.9,。

　　據(jù)悉，我國針對出生缺陷采取三級預(yù)防策略,。第一級預(yù)防是婚前和孕前預(yù)防,，防止出生缺陷發(fā)生；第二級預(yù)防是孕期預(yù)防,，減少嚴(yán)重出生缺陷兒的出生,；第三級預(yù)防是出生后預(yù)防，及早發(fā)現(xiàn)和治療出生缺陷患兒,，避免孩子殘疾,。

　　黃荷鳳院士向記者解釋：1997年被發(fā)現(xiàn)、2012年廣泛開展的無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測（簡稱NIPT）,，只需孕婦靜脈采血就能得到胎兒遺傳信息,，檢測是否患有三大染色體疾病，即21三體（唐氏綜合征）,、13三體（partaud綜合征）,、18三體（Edwards綜合征），扭轉(zhuǎn)了以往血清學(xué)唐氏篩查檢出率不足,、假陽性過高態(tài)勢,。但針對胎兒單基因疾病，傳統(tǒng)NIPT技術(shù)無法篩查出來,。

　　與此同時,，產(chǎn)前超聲波檢查也有局限性。一些單基因疾�,。ㄈ鏡ett綜合征）在產(chǎn)前可能不表現(xiàn)任何癥狀,，其他一些病癥（如軟骨發(fā)育不全）可能直到孕中期或晚期才通過超聲波檢查發(fā)現(xiàn)。

　　什么是新發(fā)遺傳突變,？專家介紹：胎兒顯性單基因遺傳病中70%-80%為新發(fā)突變,，例如軟骨發(fā)育不全,、成骨發(fā)育不全,、神經(jīng)發(fā)育障礙等疾病，以及一些累及多系統(tǒng)的綜合征（如Noonan綜合征）等,。新發(fā)突變通俗來說,，就是父母雙方都沒有致病變異，而下一代出現(xiàn)致病變異,，因此篩查父母無法進(jìn)行防控,，產(chǎn)前篩查是最佳的時機(jī)。如何實(shí)現(xiàn)新發(fā)突變造成的出生缺陷防控,，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)前篩查更廣范圍覆蓋,，成為生殖遺傳領(lǐng)域研究的焦點(diǎn),。

　　早在2019年，團(tuán)隊里的張靜瀾研究員在美國進(jìn)行“基于分子編碼的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)”研究,，可以同時檢出40種單基因遺傳病,，論文發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》。院士團(tuán)隊在張靜瀾研究員回國后進(jìn)一步對方法學(xué)進(jìn)行升級,，采用創(chuàng)新的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)-協(xié)同等位基因靶向測序（COATE-seq）,，實(shí)現(xiàn)了對染色體的拷貝數(shù)和基因單堿基變異的同步分析。該技術(shù)可有效降低等位基因雜交的偏好,，同時借助創(chuàng)新的生物信息學(xué)分析,，顯著提升了染色體異常和單基因病突變的檢測精度。值得一提的是,，該方法在世界上首次實(shí)現(xiàn)了在母體血漿中同步篩查胎兒染色體病和單基因病,，有效填補(bǔ)了此前出生缺陷預(yù)防領(lǐng)域的技術(shù)短板，在產(chǎn)前無創(chuàng)檢測領(lǐng)域產(chǎn)生了重要影響,。相關(guān)研究論文刊于2022年的《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》,。

　　此次院士團(tuán)隊是采用上述創(chuàng)新無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)開展的前瞻性多中心研究，整個研究覆蓋了7種非整倍體,、9種微缺失和75個與發(fā)育障礙相關(guān)的基因,，在1090例高危妊娠中檢出135例陽性病例，其中包括89例非整倍體,、9例微缺失和37例單基因變異,，其檢測敏感性達(dá)98.5%，特異性為99.3%,。

　　徐晨明研究員介紹：876例超聲波檢查中懷疑存在結(jié)構(gòu)異常的胎兒中,，檢出55例非整倍體性、6例微缺失和37例單基因致病性變異,，相比篩查范圍只包括染色體疾病的NIPT,，檢出率提高了60.7%。研究還觀察到,，對染色體異常,、單基因疾病并行產(chǎn)前篩查可以揭示與表型相關(guān)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。例如,，其中32.6%表現(xiàn)有淋巴系統(tǒng)異常的胎兒,，檢出染色體異常，而僅4.3%的病例由致病變異引起,。在骨骼畸形胎兒中,，23.5%檢出單基因致病變異，而染色體異常的比例僅為1.2%,。

　　值得注意的是,，研究中有13個未表現(xiàn)出大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的胎兒,，但檢出了與神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)的致病變異。

　　記者獲悉,，團(tuán)隊基于研究成果已提出名為“SEPH”疾病選擇的優(yōu)先級考量體系,，作者指出應(yīng)該優(yōu)先納入表型嚴(yán)重（severe outcome）、早期發(fā)�,。╡arly onset）,、發(fā)病率較高 （prevalent incidence）且檢測方法學(xué)性能高（high performance）的疾病，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)篩查,。此外,，游離DNA（cfDNA）的綜合性篩查可以在孕早期發(fā)現(xiàn)尚未表現(xiàn)癥狀的患病胎兒，這對臨床決策至關(guān)重要,，建議將這一綜合篩查推廣到更廣泛孕婦人群,。

　　成果轉(zhuǎn)化方面，相關(guān)技術(shù)于不日轉(zhuǎn)化落地,，普及應(yīng)用后未來將能為孕婦提供更安全更精準(zhǔn)的產(chǎn)前篩查服務(wù),，提升出生缺陷二級防控能力，減輕社會和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。

　　來自院士團(tuán)隊的研究展現(xiàn)了遺傳學(xué)與產(chǎn)前診斷領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)最新進(jìn)展之時,，也將為我國早期識別和管理遺傳性疾病影響的胎兒提供全新途徑。研究助力獲取相對完整的中國人群孕期遺傳變異信息,，其中包括染色體疾病患病情況,、單基因遺傳病疾病譜和新發(fā)突變頻率、新發(fā)突變與影響因素之間的關(guān)系,，“拿到真實(shí)世界數(shù)據(jù)后,，將可為我國后續(xù)主動干預(yù)、提出預(yù)防新發(fā)突變策略,、從源頭防控出生缺陷保障健康等方面帶來權(quán)威客觀借鑒,。”黃荷鳳院士說,。

　　研究通訊作者為復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的黃荷鳳院士/張靜瀾/徐晨明,，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張丹，湖南省兒童醫(yī)院王華,。共同第一作者為復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張靜瀾/吳琰婷/陳松長,， 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院羅瓊，湖南省婦幼保健院席惠,。